آلل ، فنوتیپ و ژنوتیپ و بیماریهای ژنتیک
نویسنده : دکتر محمد زهرائی
در مبحث قبل دیدیم که اگرچه نماد کلاسیک ماده ژنتیکی یک کروموزوم به شکل X است اما این شکل کروموزوم در زمان تقسیم سلولی است که کروموزوم دو برابر شده تا هرکدام به یک سلول بروند . البته در غیر از زمان تقسیم و رد زمان فعالیت کروموزوم ها فشردگی کمی دارند و عملا در کل هسته پخش هستند .
اما به هر خال در انسان رشته DNA با سه میلیارد و دویست میلیون باز نوکلئوتیدی در چهل و شش رشته کروموزوم مشخص تقسیم شده اند . تعداد کروموزوم ها همیشه جفت است و نیمی از مادر و نیمی از پدر به فرزند می رسد ، به همین دلیل دو کروموزوم مشابه را مثلا جفت کروموزوم یک می نامند . کروموزوم های انسان را به ترتیب طول از جفت یک تا بیست و دو نامگذاری کرده اند ، جفت بیست و سوم کروموزوم های جنسی هستند در جنث مونث XX و در جنس مذکر XY . از تقریبا بیست و پنج هزار ژن ما ، کروموزوم شماره یک تقریبا ۲۳۰۰ ژن دارد . کروموزوم Y کوچکترین کروموزوم و فقط ۳۶ ژن دارد .
آلل چیست Allele :
به این نکته توجه کنید که مثلا در مورد جفت کروموزوم شماره ۱ ، ما یک جفت کروموزوم داریم که یکی از پدر دریافت شده و یکی از مادر ، فرض کنید یک ژن بر روی آن داشته باشیم که پروتئین ایجاد کننده گروه خون را کد میکند ، این ژن در انسان کلا سه نوع (آلل ) دارد A , B , O . حالا برای این ژن ما یک لوکیشن روی یک کروموزوم داریم و یک لوکیشن روی یک کروموزوم جفت آن ، انواع ژنی که روی این دو لوکیشن یک ژن روی یک جفت کروموزوم میتواند قرار بگیرد را آلل Allele مینامند .
ژن یا آلل غالب و مغلوب
حالا ممکن است یک فرد یک آلل گروه خونی A از پدر بگیرد و یک آلل A از مادر پس دو ژن سازنده پروتئین گروه خونی A دارد پس AA است و گروه خون A دارد .
حال اگر یک آلل A از یکی از والدین بگیرد و یک آلل O از والد دیگر و AO شود چه میشود ، در این مورد آلل A غالب است و با ترکیب آللی AO گروه خونی فرد A خواهد بود . اگرچه همیشه صادق نیست اما به نوعی میتوان فکر کرد که ژن مغلوب مثلا آلل O اصلا پروتئینی ایجاد نمیکند پس همان پروتئین A توسط آلل مربوطه ساخته شده و گروه خون A میشود . حال اگر هردو آلل مغلوب باشند یعنی OO ، پروتئین مربوطه برای سطح گلبول قرمز ، ساخته نمیشود و گروه خون O میشود.
اما آلل A با آلل B هم ارز است ، یعنی در حالت AB ، یک آلل پروتئین A را کد میکند و یکی پروتئین B و هردو پروتئین در سطح سلول ایجاد شده و گروه خونی AB میشود .
نوع دیگر گروه خونی Rh است ، آلل آن ممکن است مثبت یا منفی باشد و البته مثبت غالب است و فقط وقتی Rh منفی میشود که از هردو والد آلل منفی به فرزند برسد و اگر فقط از یکی هم مثبت برسد Rh مثبت خواهد بود .
ژنوتیپ و فنوتیپ
ژنوتیپ یعنی نوع آللها و فنوتیپ یعنی آنچه صاحب آللها نشان میدهد که بعضا متفاوت است . مثلا ژنوتیپ AA با ژنوتیپ AO متفاوت است اما فنوتیپ هر دو گروه خونی A است. یا مثلا فنوتیپ گروه خونی A+ از چهارنوع ژنوتیپ AA++,AA+-,AO++,AO-+ میتواند ایجاد شود ، اما فنوتیپ گروه خونی O- که هیچ پروتئین گروه خونی در سطح گلبولهای قرمز نیست و دارنده آن میتواند به همه خون افراد اهداء کند ، فقط از ژنوتیپ OO—حاصل میشود .
هموزیگوت و هتروزیگوت
اگر هردو آلل یکسان باشند مثلا هردو Rh مثبت باشند ، آللهای ژن هموزیگوت و اگر متفاوت باشند هتروزیگوت نامیده میشوند .
بیماریهای ژنتیکی تک ژنی
بیماری ژنتیکی اتوزومال مغلوب
فرض کنید یک آللی داریم که پروتئین درستی نمیتواند ایجاد کند ، ممکن است الل سالم آن را جبران کند ، پس آلل بیماریزا مغلوب است و فقط وقتی بیماری ایجاد میشود که از هردو والد ژن معیوب به فرزند ، برسد . و چون اگر فردی یک آلل معیوب داشته باشد فنوتیپ بیمار ندارد ، ممکن است هیچ وقت متوجه نشود حامل یک ژن معیوب است ، حالا اگر این فرد با فردی ازدواج کند که آنهم سالم اما حامل آلل معیوب آن ژن باشد ، با احتمال یک چهارم ( یک دوم احتمال رسیدن آلل معیوب از هر کدام از والدین و از هردو والد یک چهارم ) ممکن است به فرزندی هردو آلل معیوب برسد و بیماری ژنتیکی خود را نشان دهد ، البته نیمی فرزندان حامل خواهند شد و یک چهارم فرزندان ممکن است از هر والد یک آلل سالم به ارث برده و کاملا سالم باشند .
این نوع بیماری ژنتیکی را اتوزومال مغلوب Autosomal recessive مینامند یعنی آلل بیماریزا مغلوب است و بر روی ۲۲ جفت کروموزوم غیر جنسی که جفت کروموزوم کاملا شبیه قرار دارد .
اغلب ژنوتیپ یک آلل مغلوب و یک آلل غالب هیچگونه نمود فنوتیپی ندارد و فرد کاملا سالم است . اما گاهی مثل تالاسمی وجود یک آلل مغلوب معیوب اگرچه ممکن است در فنوتیپ خیلی نمود نداشته باشد ، اما در آزمایش با کمخونی خفیف مشخص می شود .
بیماری ژنتیکی اتوزومال غالب
در این حالت حتی یک آلل معیوب باعث بیماری میشود یعنی آلل معیوب در ایجاد فنوتیپ غالب است ، مثل بیماری آکندروپلازی که در آن یکی از اللهای ژن تولید کننده گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاستی FGFR۳ معیوب است . در این حالت اگر یکی از والدین مبتلا باشد نیمی از فرزندان مبتلا خواهند بود و اگر هر دو والد درگیر باشند نیمی از فرزندان مبتلا با یک الل معیوب ، یک چهارم مبتلا به دو آلل معیوب که ممکن است کشنده باشد ، و یک چهارم سالم خواهند بود .
این نوع بیماری ژنتیکی را Autosomal dominant یا اتوزومال غالب مینامند
بیماری ژنتیکی وابسته به X مغلوب
اگر آلل معیوبی روی کروموزوم X باشد و آلل مغلوب باشد ، در خانمها چون دو کروموزوم X داریم ، اگر آلل معیوب فقط از یک والد برسد ، در خانمها فنوتیپ سالم است چون یک آلل سالم دیگر وجود دارد اما در آقایان اگر آلل معیوبی برسد ، حتما فنوتیپ هم بیمار است چون یک کروموزوم X دارند . و به همین جهت این بیماریها در آقایان شایعتر است . دو مثال شایع آن بیماری هموفیلی و کوررنگی سبز و قرمز است . این بیماریها وابسته به X مغلوب یا X linked recessive نامیده میشوند .
پس اگر مادر حامل و پدر سالم باشد که معمولا همین فرم شایع است ، نصف فرزندان دختر حامل میشوند و نصف فرزندان پسر بیمار .
اگر مادر سالم باشد و پدر بیمار ( چون آقایان یک کروموزوم X دارند وضعیت حامل ندارند یا سالم هستند یا بیمار ) ، همه دختران حامل میشوند ( چون همه باید یک X از پدر بگیرند که دارای آلل معیوب است ) و همه پسران سالم چون Y را از پدر میگیرند .
اگر مادر حامل باشد و پدر بیمار باشد نیمی از دختران بیمار ( چون حتما X با آلل معیوب را پدر گرفته و به نصف احتمال آلل معیوب را مادر میگیرند ) و نیمی حامل و نیمی از پسران بیمار خواهند بود .
بیماری ژنتیکی وابسته به X غالب
در این حالت یک الل معیوب بر روی یکی از کرموزومهای X ، برای بیمار شدن کافیست و البته در بیماریهای ژنتیکی غالب ، حامل معنی ندارد . X linked dominant مثل بیماری راشیتیسم مقاوم به درمان
در این حالت اگر مادر بیمار باشد و پدر سالم ، نیمی از دختران و پسران بیمار خواهند شد و نیم دیگر سالم . و اگر پدر بیمار باشد و مادر سالم نیمی از دختران بیمار و نیمی از دختران و تمام پسران سالم خواهند بود .