8 – کابرد سلول بنیادی مزانشیمی در التهاب

اگرچه راه حل های تکاملی بدن برای ترمیم و بقای حداکثری و مشخصا امکان بقای گونه و رساندن ژن‌ها به نسل بعدی ، عموما پاسخگوی نیازهای یک موجود معمولی در اکوسیستم معمولی است که برای آن سازگار شده است ، اما در مواردی شاهد هستیم که عملکرد سیستم ایمنی مضر واقع می‌شود .

 این وضعیت‌ها بعضا از عملکرد بیمارگونه خود سیستم ایمنی منشاء می‌گیرند مثل بیماری‌های خودایمنی ، گاها پاسخ بیش از حد در برابر یک وضعیت عفونی است مثل توفان سیتوکین در بیماری کووید 19 ، اما اغلب موضوع این است که سیستم با روش خود می‌خواهد مسئله را حل کند و خساراتی را قبول می‌کند در حالیکه پزشکی امروزه درمان‌ها بهتری فراهم کرده است . مثلا هر وقت ترمیم برای ایجاد بافت نرمال طول بکشد بدن با ایجاد التهاب و اسکار و فیبروز سعی در رفع و رجوع کردن سریع مشکل برمی‌آید و یا در آسیب‌های حاد و ایسکمیک ، افزایش پرمابیلیتی عروق و تورم و مرگ برنلمه‌ریزی شده سلول‌های آسیب دیده ، که با توجه به امکانات پزشکی کنونی ، چندان عملکرد مفیدی نیست .

فعالیت بیش از حد و مضر سیستم ایمنی اغلب به صورت التهاب خود را نشان می‌دهد ، التهاب را می توان نوعی فعالیت بیش از حد سیستم ایمنی دانست که سه جزء اصلی دارد :

• افزایش پرمابیلیتی عروقی منجر به تورم و ادم .
• غبور سلول های سیستم ایمنی از جدار مویرگ‌ها و فعال شدن سلول‌های ایمنی در بافت.
• مرگ برنامه‌ریزی شده سلول‌های نیمه آسیب دیده که احتمالا زنده نخواهند ماند .

برای موجود زنده‌ای که به آنتی بیوتیک دسترسی ندارد و به طور دائم احتمال از هم گسیختگی بافتی و عفونت دارد ، این روش مقابله بسیار کارآمد است اما بهایی معادل مرگ تعداد زیادی سلول قابل حفظ ، پرداخت می‌شود که اگرچه از نظر آماری مفید است اما وقتی پای سلول‌های قلبی و مغزی در میان باشد بهای کمی نیست .

 اگر پس از فاز حاد به سرعت شرایط تهدید از بین برود بدن به سرعت می‌تواند روند ترمیم را شروع کند اما اگر تهدید ادامه یابد ، التهاب مزمن شده و بدون توجه به نوع بافت ، ترمیم با سریع‌ترین و مقاوم‌ترین سلول‌ها یعنی فیبروبلاست‌ها شروع شده و قیبروز می‌شود که البته مجددا از نظر تکاملی و آماری روش موثری است اما به هر حال مطلوب امکانات امروزی نیست .

مجموعه التهاب پدیده پیچیده‌ای است و توصیف آن  به عنوان یک وضعیت خاص ممکن نیست اما تلاش شده که کل وضعیت‌های التهابی را بر حسب راهبردهای درمانی سلولی مولکولی که خواهیم داشت در چند وضعیت کلی تقسیم کنیم . 

التهاب به دنبال بیماری‌های عفونی :

بدیهی‌ترین شکل فعالیت سیستم ایمنی  است که برای بشر امروزی گاها هم بیش ار حد و مضر است مثل تب و تظاهرات تورمی و التهابی بیماری‌های عفونی . گاها این فعالیت از وضعیت مفید خارج و ختی عملا کشنده می‌شود که معروفترین آن در توفان سایتوکین بیماری کووید 19 برای همه ملموس شد .

بیماری‌های خودایمنی :

بیماری‌های خود ایمنی : در بیماری‌های خود ایمنی ، سیستم ایمنی بدن بر ضد آنتی ژن‌های خاصی از بافت یا بافت‌های خاصی از بدن شروع به فعالیت می‌کند . تقریبا در مورد تمام بافت‌های بدن ممکن است واکنش خودایمنی بوجود آید مثل بیماری آرتریت رومانوئید ( روماتیسم ) با فعالیت سیستم ایمنی بر ضد بافت سینوویال مفصل و تاندون ، بیماری‌های  کرون و کولیت اولسروز در مورد دستگاه گوارش و بیماری لوپوس در مورد سیستم کلیوی ، مفاصل و پوست .

در مورد مفاصل وضعیت التهابی سیر بسیار گسترده‌ای دارد ، در مقابل انتهای نادر و شدید طیف که به صورت آرتریت روماتوئید و تخریب مفاصل خود را نشان می‌دهد ، در سر خفیف طیف التهاب مفصلی را داریم که به صورت شایعی به صورت درد مفاصل متعدد یا حساسیت بیش از حد آنها نسبت به تحریک و التهاب تاندون‌ها خود را نشان می‌دهد .

 در موارد شدید بیماری‌های خودایمنی به جز درمان‌های حمایتی تاکنون مهم ترین درمان‌های در دسترس سرکوب سیستم ایمنی بوده است بوسیله کرتیکوستروئیدها ( داروهای کورتونی ) یا داروهای ضد سیستم ایمنی . اخیرا پزشکی مولکولی توانسته با استفاده از آنتی بادی‌های مونوکلونال و هدف قرار دادن مولکول‌هائی خاص موفقیت خوبی را درمان این بیماری‌ها به دست آورد ، اما تحقیقات اصلی به دنبال پیدا کردن بهترین راه درمان از طریق حذف حساسیت به بافت های خودی می باشد .

در حیطه سلول در مانی نیز مشخص شده است که استفاده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی یا اگزوزوم آنها بخوبی می‌تواند باعث تنظیم سیستم ایمنی شود و تحقیقات مختلفی در این مورد وجود دارد .

رد پیوند :

سیستم ایمنی اداپتیو که در مهره‌داران ایجاد شده است ، شاهکار بزرگی است از شناسائی هرگونه پروتئین غیر خودی ، چه از خارج وارد شود ( از مسیر MHC II و سلول‌های ارائه کننده آنتی ژن  APCs  )  چه در داخل سلول‌های بدن ساخته شوند ( مسیر MHC I بر روی تمام سلول‌های ایمنی ) و البته متاسفانه برای پزشکی امروزی اینکه اگر خود MHC سلول هم مطابقت نداشته باشد ، بیگانه فرض شده و نابود می‌شود .

 مکانیسم آن به این ترتیب است که با جابجائی تعداد محدودی ژن به صورت تصادفی در کنار هم و ایجاد پروتئین‌های مربوطه ، حدود ده میلیون شکل سه بعدی مختلف در بخش سر گیرنده های TCell  ، ممکن است ایجاد شود که هر یک با یک شکل سه بعدی از مجموعه  MHC  و پروتئین ارائه شده ممکن است اتصال سه بعدی برقرار کند . هر کلون TCell  در سر خود یکی از این ده میلیون  شکل سه بعدی را دارد و اگر اتصال برقرار کند ، آن کلون به شدت تکثیر و گسترش می‌یابد و ایمنی حافظه دار ایجاد می‌شود . حال خودی و غیر خودی جطور شناخته می‌شود ؟  در ابتدای زندگی هر کلونی با آنتی‌ژن‌های خودی که به داخل تیموس می‌رسد متصل شود ، برای همیشه نابود می‌شود .

احتمال رد پیوند برعکس را هم داریم یعنی در فردی که به علت بدخیمی خونی یا سیستم ایمنی با شیمی درمانی ، سیستم خونی و ایمنی‌اش نابود شده و از فرد دیگری پیوند مغز استخوان دریافت کرده ، حال ممکن است سیستم ایمنی دریافت شده بر ضد بدن خودش فعالیت کند که GVHD نامیده می‌شود . 

التهاب مزمن :

 هرگاه در بدن آسیبی ایجاد می‌شود ، سیستم ترمیمی بدن فعال می شود و با تکثیر سلول‌های بنیادی و در مورد بافت‌های همبندی با ایجاد ماده زمینه‌ای ترمیم ایجاد می‌شود .

اگر تروما ریز و عمقی باشد و پاتوژن عفونی در کار نباشد و بتواند به سرعت ترمیم شود این سرعت ترمیم و  فاکتورهای رشد ، بدون ایجاد التهاب ، منجر به ترمیم می‌شوند . حتی می تواند منجر به ترمیم بیش از حد و بهبود بقیه ضایعات هم بشود ( مثل Microneedling  در پوست یا  Microfracture برای مفصل ) و البته ترمیم با بافت‌های کاملا نرمال صورت می‌گیرد .

اما اگر ترمیم به سرعت صورت نگیرد وضعیت فرق می‌کند فاکتورهای رشد التهابی در جواب به شرایط غیرعادی تحریک‌آمیز ترشح می‌شوند ، این شرایط غیرعادی ممکن است در مورد پوست به علت زخم باز و ورود میکروب‌ها باشد ، ممکن است به علت اختلال بیومکانیک در غضروف باشد یا فشار زیاد بر تاندون یا لیگامان یا کشش شدید پوست ترمیم شده  ، ممکن است به علت ورود حجم بالائی از مواد ماتریکس بین سلولی باشد مثلا در تخریب غضروف ، و ….  .

 با ایجاد التهاب ترمیم معمول و ایجاد بافت عادی نخواهیم داشت ، در صورت موفقیت ترمیم در  پوست اسکار و در مفصل فیبروکارتیلیج ایجاد می شود و اگر هم ترمیمی صورت نگیرد که زخم یا ضایعه مزمن خواهیم داشت و تحریک و التهاب دائم بیشتر می‌شود .

 بافت‌های بدن بقای دینامیک دارند یعنی دائم بازسازی می شوند ، در بعضی این موضوع در سطح سلول است یعنی دائم سلول‌ها می‌میرند و جایگزین می‌شوند مثل سلول‌ها خونی در بالاترین حد و بعد سلول‌های پوششی پوست و سیستم گوارش ، در بافت همبندی سلول‌ها به کندی جایگزین می‌شوند و ماتریکس هم دائم جذب و نوسازی می شود و در بعضی بافت‌ها  که اصلا سلول نباید بمیرد و جایگزین شود مثل نرون‌های مغزی ، مواد و مولکول‌های سلول دائم جایگزین می‌شوند . به هر حال هر عاملی که باعث شود تخریب از تولید پیشی بگیرد بافت را رو به اضمحلال می‌برد و اگر به تدریج باشد همان فرآیند پیری معمول است . اما اگر به دنبال تروما‌های بیش از حد پیاپی باشد که بافت فرصت ترمیم پیدا نکند ، باز همین پدیده التهابی را خواهیم داشت ، مثل پدیده Overuse ، آرتروز ، انتزوپاتی ( التهاب محل چسبندگی تاندون به استخوان ) و بسیاری مشکلات مشابه . همچنین درگیری میکروواسکولر در دیابت نیز با تحریک دائم خود می‌تواند التهاب درست کند یا با مجموعه‌ای از عدم امکان ترمیم تحت فشار عادی یا فشارهای غیر عادی بخصوص به علت نوروپاتی ، به همراه درگیری میکروواسکولر در بافت‌های حرکتی و تاندون و مفصل التهاب ایجاد کند .

 به این ترتیب هرکاه یک روند سریع ترمیم رخ دهد  ، همه جیز کاملا مثل روز اول می‌شود ، حتی شاید ترمیم بتواند باعث بهبود سایر ضایعات همسایه یا بهبود اوضاع بافت شود ،

 اما عدم امکان بهبود سریع ، به علت ضعف ترمیم یا فشارهای ادامه دار فیزیکی یا شیمیائی بر بافت یا وسعت آسیب ؛ منجر به روند التهاب مزمن می‌شود که در بهترین شرایط  اگر روند ترمیم  بتواند غلبه کند ترمیم رخ می‌دهد اما با اسکار و فیبروز و عدم ایجاد  بافت سالم. 

 اگر ترمیم رخ ندهد التهاب  و آسیب مزمن ادامه می‌یابد مگر اینکه  درمان پزشکی بتواند بهبود ایجاد کند .

التهاب به دنبال آسیب حاد :

 به دنبال آسیب حاد ، تعدادی از سلول‌ها می‌میرند و تعدادی از سلول ها اسیب می‌بینند ، تعدادی سالم می‌مانند . سلول‌های اسیب دیده به طور طبیعی و بر اساس روندهای تکاملی عملا توسط سیستم ایمنی وارد فاز خودکشی سلولی Apoptosis می‌شوند . مثل از بین رفتن سلول‌های قلبی پس از برقراری دیررس جریان خون ، در سکته قلبی و یا مرگ  سلول‌های مغزی نیمه آسیب دیده متعاقب سکته مغزی . التهاب و تورم هم به خودی خود در بعضی بافت‌ها موجب آسیب سلولی می شود مثل ادم مغزی و یا سندروم کمپارتمان .