نویسنده : دکتر محمد زهرائی
سلول بنیادی مزانشیمی Mesenchymal Stem Cell تحول بسیار بزرگی در علم سلول درمانی ایجاد نمود .
MSC سلول بنیادی ایجاد کننده تمام بافتهای مزانشیمی است که عبارتند از
- بافتهای همبندی : یعنی بافت های دارای ماده زمینهای خارج سلولی هستند مثل استخوان ، غضروف ، رباط ، تاندون و بافت زیر پوست
- بافت عضلانی شامل عضلات ارادی و قلب
- سلولهای آندو تلیال جدار داخلی عروق و قلب
- بافت چربی
اهمیت سلول بنیادی مزانشیمی
در تزریق سلولهای بنیادی مزانشیمی ما انتظار سه نوع تاثیر مثبت داریم :
کاهش التهاب :
فراگیر ترین اثری است که ما در استفاده از این سلولها از آن بهره میگیریم . به طور کلی التهاب را وضعیتی میدانیم که بدن یا در ترمیم عادی دچار مشکل شده یا به عللی سیستم ایمنی بیش از حد در حال فعالیت است و در مبحث مربوطه توضیح داده شده است . اگرچه التهاب یک روند تکاملی موفق برای مقابله به مشکلات متعدد موجودات دارای سیستم ایمنی بوده است اما همیشه با ترمیم عادی و وقوع بیش از حد آن اغلب حتی با سلامت ، مغایرت دارد .
کاهش التهاب و سنگین کردن کفه ترمیم همیشه مورد نظر علم پزشکی بوده است . التهاب وجوه مختلفی دارد مثل التهاب حاد بدنبال بیماریهای عفونی ، التهاب در بیماریهای خودایمنی و رد پیوند ، التهاب مزمن ، و التهاب به دنبال آسیب بافتی تروماتیک یا ایسکمیک .
سلولهای بنیادی مزانشیمی خاصیت تنظیم کننده سیستم ایمنی دارند یعنی Immunomodulator هستند بر عکس کورتیکوستروئیدها که تضعیف کننده سیستم ایمنی هستند ، و بر خلاف داروهای ضد سیستم ایمنی که کلا سیستم ایمنی را سرکوب میکنند . این خاصیتی است که باعث میشود سلولهای بنیادی مزانشیمی نه تنها برای بافتهای مزانشیمی بلکه در در گستره وسیعی از مشکلات التهابی مد نظر قرار گیرند و استفاده آتها مورد تحقیق قرار گرفته و تجویز شوند . مثلا در توفان سایتوکین در بیماری کووید 19 ، در بیماریهای خودایمنی مثل روماتیسم یا کرون ، به دنبال آسیب حاد ایسکمیک در سکته مغزی و در التهابات مزمن مثل اوستئوآرتریت .
فعال کردن روند ترمیم :
خود کاهش التهاب به اندازه کافی کفه ترازو را به نفع ترمیم سنگین میکند ، اما سلول بنیادی مزانشیمی خود خاصیت ترمیمی بسیار مهمی نیز دارد به عبارتی میتواند سلولهای بنیادی موجود در بافت را هم فعال کند . هم به واسطه ترشح فاکتورهای رشد و هم به واسطه ترشح اگزوزوم که به جز فاکتورهای رشد و microRNA ، برآیندی از محیط داخلی خود را هم به سلولهای هدف میرساند که محیطی از یک سلول شاداب است . به همین دلیل است که حتی در ترمیم و بازسازی بافتهای غیر مزانشیمی مثلا بافتهای عصبی در CP و ضایعات نخاعی نیز قابل کاربرد است .
کاشته شدن در بافت و تبدیل به سلول بافت :
در ابتدای شناخت سلولهای بنیادی ، مهمترین هدف استفاده از سلولهای بنیادی همین موضوع بود ، یعنی اینکه مثلا سلول بنیادی مزانشیمی را وارد عضله قلبی کنیم و سلول در بافت Engrafted شود و در تبعیت از محیط تبدیل به سلول عضله قلبی شود. این دیدگاه امیدهای بسیاری را برای بازسازی بافتهای بدن و بخصوص بافتهای پیر یا نارسا ، مثل نارسائی قلب ، کبد ، کلیه ، دیابت و یا بازسازی بافتهای آسیب دیده ایجاد نمود اگرچه مشخص شد که کار به این آسانی نیست یا حداقل اینکه بازدهی در حد تغییرات مشخص ندارد اما به هر حال ثابت شده که این اتفاق به درجاتی رخ میدهد و تحقیقات زیادی امروزه در سطح جهان در این مورد در حال انجام است .
به دست آوردن سلولهای بنیادی مزانشیمی اتوگرافت :
سابقا بهترین منبع به دست آوردن سلولهای بنیادی مزانشیمی ، مغز استخوان بود ، اما آسپیراسیون مغز استخوان برای بیمار دردناک و مشکل است . امروزه بهترین منبع به دست آوردن این سلولها ، بافت چربی است . در روندی به نام SVF و با روشی شبیه لیپوساکشن ، میتوان به راحتی تعداد زیادی سلول بنیادی مزانشیمی به دست آورد . اینکه بافت چربی چنین منبع خوبی است چند علت دارد : یکی اینکه برداشت آن هرچقدر هم باشد ناتوانی ایجاد نمیکند ( در مقایسه با سایر بافت های همبندی ) . دوم اینکه طبق معمول بافتها ، سلولها بنیادی در کنار جدار عروق و مویرگها در جایگاههائی به نام نیش Niche قرار دارند و در بافت چربی با حذف چربی عملا خرده جدار سلولها و عروق میمانند که قابل حذف است و بر عکس مغز استخوان سلول بنیادی مزانشیمی نباید از بین تعداد زیادی سلول جدا شود . و در نهایت اینکه اغلب میتوان با استفاده از حجم زیاد چربی سلول کافی به دست آورد .
روش خیلی تکنولوژیک دیگر به دست آوردن این سلولها از خون محیطی است که میزان به دست آوردن سلول ها خیلی زیاد نیست و باید یک دوره تکثیر هم طی شود .
به هر حال هرگونه استفاده از سلول بنیادی مزانشیمی اتوگرافت با زحمت به دست آوردن و در صورت تعداد ناکافی ، طی زمان تکثیر سلول ، همراه است . به همین دلیل به واسطه یک وضعیت خاص که سلول بنیادی مزانشیمی جفت را میتوان به صورت آلوگرافت استفاده کرد ، استفاده از این سلولها با منشاء جفت تا این حد فراگیر شده است .
سلولهای بنیادی مزانشیمی با منشاء از جفت ( آلوگرافت ) :
اگر بافت یا سلولی از خود فرد به وی پیوند یا تزریق شود اتوگرافت و در صورتیکه از فرد دیگری به وی پیوند یا تزریق شود الوگرافت نامیده میشود.
تمام سلولهای بدن ما در سطح خود کمپلکس سازگاری بافتی MHC I را بروز میدهند که در اصل برای ارائه قطعات پروتئینهای تولید شده در داخل سلول به سیستم ایمنی اداپتیو است و باعث شناسائی سلولهای آلوده به ویروس ، سلولهای سرطانی ( با ارائه قطعات پروتئین غیر خودی ) و سلولهای بیگانه ( با شناسائی خود MHC I غیر خودی ) میشود.
سلولهای بنیادی مزانشیمی جفت کمپلکس سازگار بافتی MHC در سطح خود بروز نمیدهند پس در صورت تزریق به افراد مختلف به عنوان سلول بیگانه شناخته نمیشوند . پس از یک منبع بسیار راحت یعنی جفت میتوان آنها را تهیه نمود ، تکثیر کرد ، و به راحتی و بی هیچ دغدغه از نظر سازگاری در هر فرد دیگری استفاده کرد ، یعنی یک منبع سهل و راحت و همیشگی سلول بنیادی همیشه در دسترس ما است .
در مبحث قبل دیدیم که سه انتظاری که از تزریق سلول بنیادی مزانشیمی داریم عبارتست از کاهش التهاب و تغییر محیط بافت ، ایجاد روندهای ترمیمی و در نهایت کاشته شدن در بافت و ایجاد سلولهای بافت . همچنین به این نکته اشاره شد که به این دلیل میتوانیم از سلول بنیادی مزانشیمی با منشاء جفت استفاده کنیم که کمپلکس MHC را در سطح خود بروز نمیدهد ، حال اگر قرار باشد سلول بنیادی مزانشیمی با منشاء جفت به سلول دیگری تمایز یابد حالا طبق معمول تمام سلولها MHC را در سطح خود بروز میدهد ، پس به عنوان بیگانه ریجکت میشود ، به این ترتیب در استفاده از نوع آلوگرافت جفتی نمیتوان انتظار انگرافت شدن آن و تبدیل به سلول بافت مورد نظر را اشت .
البته بیشتر نوسازی و جوانسازی در اثر کاهش التهاب و تغییر محیط بافت و ایجاد فرایند ترمیم به دست میآید ، بنابراین اگرچه استفاده از سلول بنیادی مزانشیمی اتوگرافت موثرتر است ، سلولهای با منشاء جفت هم موثر هستند و اگر فقط مسئله کاهش التهاب و تنظیم سیستم ایمنی در کار باشد ، عملا تفاوتی در تاثیر وجود ندارد .
اگزوزوم سلول بنیادی مزانشیمی :
اگزوزومها کراتی هستند انباشته از اسید نوکلئیک microRNA و فاکتورهای رشد و پروتئینهای موجود در سلول که قویترین شکل پیام رسانی بین سلولها میباشد ، چرا که در این روش عملا بار بزرگی از مولکولها از سلول ترشح کننده در سلول هدف تخلیه میسود
تمام سلولها اگزوزوم ترشح میکنند ، چه جنینی ، چه بالغین ؛ چه سلول بنیادی و چه سلول کاملا تمایز یافته ، چه سلول نرمال و چه سلول آسیب دیده و یا حتی سرطانی ، سلول انسانی ، حیوانی ، گیاهی . جالب اینکه سه درصد از ژنهای ما پروتئین کد نمیکنند بلکه microRNA اختصاصی اگزوزومها را کد میکنند . امروزه استفاده از اگزوزوم سلولهای مختلف حجم بزرگی از فعالیتهای تحقیقاتی را تشکیل میدهد .
در مورد دو هدف اول استفاده از سلولهای مزانشیمی یعنی کاهش التهاب و راهاندازی روند ترمیم ، سلول بنیادی مزانشیمی چگونه اینکار را میکند ؟ با ارتباطات بین سلولی بخصوص با تولید اگزوزم .
حالا این مسئله قابل طرح است که اگرچه وجود خود سلول بنیادی مزانشیمی در محیط بسیار اهمیت دارد و در پاسخ به وضعیت محیط و شدت التهاب یا ایسکمی ، پاسخ درخور و احتمالا با آثار متفاوت میدهد ، اما میتوان همین اگزوزومها را از محیط کشت سلول بنیادی مزانشیمی جدا نمود و فقط خود اگزوزوم را تزریق نمود و از بسیاری از مشکلات بخصوص لجستیک و نگهداری سختتر سلول یا دغدغه تزریق سلول آلوگرافت رها شد که این روش را Free Cell Therapy مینامند .
مهندسی اگزوزوم :
در ضمن میتوان به محیط کشت سلول بنیادی مزانشیمی گاما اینترفرون اضافه کرد که سلولها التهاب حس کنند و اگزوزوم به شدت ضد التهابی تولید میکنند و یا اینکه هیپوکسی به محیط سلولها اعمال کرد و اگزوزومها دارای مواد بیشتری برای تاثیر در آنژیوژنز میشوند . حتی میتوان مولکولهائی را به جدار اگزوزومها متصل کرد و یا اینکه به دو طریق اگزوزوم را از ماده خاصی پر کرد ، یکی غیرفعال ، به این ترتیب که در محیط کشت مادهای را اضافه میکنیم که داخل سلولها میشود و چون مواد داخل اگزوزوم برآیند محیط داخلی سلول هم هستند ، در اگزوزوم هم آن ماده میرود ، روش فعال به این ترتیب است که ماده در محلول حاوی اگزوزوم اضافه شده و با شوک به اگزوزوم و باز شدن جداره آن ، ماده مربوطه در اگزووزم وارد میشود .
این روشها مهندسی اگزوزوم نامیده میشود که به نظر میرسد یکی از مهمترین حیطههای پزشکی مولکولی سلولی در آینده باشد .